Übergewicht behandeln mit Semaglutid: Die Ergebnisse der STEP-Studie

Übergewicht und die Möglichkeit der medikamentösen Behandlung

Übergewicht und Fettleibigkeit sind chronische, wiederkehrende Krankheiten, die mit zahlreichen Komplikationen verbunden sind und eine erhebliche Morbidität, Mortalität und gesundheitliche Belastung verursachen. Pharmakologische Behandlungen für Fettleibigkeit bieten eine wertvolle Ergänzung zur Lebensstilintervention, die oft nur begrenzten Gewichtsverlust erzielt, der schwer aufrechtzuerhalten ist.

Das Semaglutid-Behandlungsprogramm STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) evaluiert Semaglutid 2.4 mg (ein Glucagon-ähnliches Peptid-1-Analogon) einmal wöchentlich bei Menschen mit Übergewicht oder Fettleibigkeit. Die folgende wissenschaftliche Arbeit hat sich mit den Ergebnissen der Studie auseinandergesetzt:

Übersicht / Ergebnisse STEP 1 (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) Studie

Wilding, John P H et al. “Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.” The New England journal of medicinevol. 384,11 (2021): 989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

Methoden: In der doppelblinden Studie wurden 1961 Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 oder höher (oder 27 bei Personen mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung), die nicht an Diabetes leiden, aufgenommen. Sie wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um 68 Wochen lang eine Behandlung mit einmal wöchentlich subkutan verabreichtem Semaglutid (in einer Dosis von 2,4 mg) oder einem Placebo, plus Lebensstilintervention, zu erhalten. Die coprimären Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des Körpergewichts und eine Gewichtsreduktion von mindestens 5%

Ergebnisse

Die durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts von der Ausgangsbasis bis zur Woche 68 betrug -14,9% in der Semaglutid-Gruppe im Vergleich zu -2,4% mit Placebo, was einen geschätzten Behandlungsunterschied von -12,4 Prozentpunkten ergibt. Mehr Teilnehmer in der Semaglutid-Gruppe als in der Placebo-Gruppe erreichten Gewichtsreduktionen von 5% oder mehr (1047 Teilnehmer [86,4%] vs. 182 [31,5%]), 10% oder mehr (838 [69,1%] vs. 69 [12,0%]), und 15% oder mehr (612 [50,5%] vs. 28 [4,9%]) in der Woche 68.

Die Veränderung des Körpergewichts von der Ausgangsbasis bis zur Woche 68 betrug -15,3 kg in der Semaglutid-Gruppe im Vergleich zu -2,6 kg in der Placebo-Gruppe (geschätzter Behandlungsunterschied, -12,7 kg).

Teilnehmer, die Semaglutid erhielten, hatten eine größere Verbesserung in Bezug auf kardiometabolische Risikofaktoren und eine größere Zunahme der von den Teilnehmern berichteten körperlichen Funktionen von der Ausgangsbasis als diejenigen, die ein Placebo erhielten.

Übelkeit und Durchfall waren die häufigsten Nebenwirkungen bei Semaglutid; sie waren typischerweise vorübergehend und von leichter bis mäßiger Schwere und ließen mit der Zeit nach. Mehr Teilnehmer in der Semaglutid-Gruppe als in der Placebo-Gruppe brachen die Behandlung aufgrund von gastrointestinalen Ereignissen ab (59 [4,5%] vs. 5 [0,8%]).

Studie - Detail

Schlussfolgerungen

Bei Teilnehmern mit Übergewicht oder Adipositas war 2,4 mg Semaglutid einmal wöchentlich plus Lebensstilintervention mit einer anhaltenden, klinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts verbunden. Dazu wurden Verbesserungen der kardiometabolischen Risikofaktoren, einschließlich Bluthochdruck, atherogene Lipide und Vorteile für die körperliche Funktion und Lebensqualität mit Semaglutid 2.4 mg gesehen.

Das Sicherheitsprofil von Semaglutid 2.4 mg war in der Studie konsistent, hauptsächlich gastrointestinale Nebenwirkungen. Das Ausmaß des Gewichtsverlusts, bietet das Potenzial für klinisch relevante Verbesserungen bei Personen mit Krankheiten im Zusammenhang mit Fettleibigkeit.

Was sind GLP-1-Rezeptor Agonisten?

GLP-1-Rezeptor-Agonisten, auch als Inkretinmimetika bekannt, sind eine Klasse von Medikamenten, die zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. Sie ahmen die Wirkung von Inkretinen nach, die physiologischen Hormone, die die Insulinsekretion stimulieren, die Glucagonkonzentration senken und somit die hepatische Glucoseabgabe reduzieren. Darüber hinaus reduzieren sie den Appetit, verlangsamen die Entleerung des Magens und reduzieren dadurch die Geschwindigkeit der Glucoseresorption. Sie erhöhen auch die Insulinsensitivität und fördern den Energieumsatz.

Einige Beispiele für GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid und Dulaglutid. Diese Medikamente haben eine hohe Homologie zu GLP-1 und aktivieren den GLP-1-Rezeptor, einen Gs-Protein gekoppelten Rezeptor, der die cAMP-Konzentration erhöht und eine Verstärkung, jedoch keine Auslösung der Insulinfreisetzung bewirkt. Ein Vorteil dieser Wirkstoffe gegenüber GLP-1 ist ihre Resistenz gegen den Abbau durch die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Ein Vorteil gegenüber Sulfonylharnstoffen oder Gliniden ist ihre glucoseabhängige Wirkung, d. h. bei niedriger Blutglucosekonzentration (< 70 mg/dl) wird kein Insulin freigesetzt, und bei < 50 mg/dl wird auch die Glucagonsekretion nicht gehemmt. Dadurch können Inkretinmimetika den HbA1c-Wert ohne Anstieg der Hypoglykämieinzidenz senken. Darüber hinaus führen diese Arzneistoffe zuverlässig zu einer Gewichtsreduktion.

Was ist Semaglutid?

Semaglutid ist ein weiteres langwirksames GLP-1-Analogon. Es besitzt zum Schutz vor Abbau durch die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) in Position 8 anstelle von Alanin eine synthetische Aminosäure (α-Aminoisobuttersäure). Zur Gewährleistung der Albuminbindung und zur Verlängerung der Halbwertszeit ist außerdem eine C18-Difettsäure über einen hydrophilen Spacer an das Lysin in Position 26 gebunden. Diese Modifikationen ermöglichen eine einmal wöchentliche Injektion.

Klinische Studien belegen für Semaglutid (und auch Liraglutid) eine signifikante Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse. Bei Liraglutid konnte sogar eine signifikante Reduktion des kombinierten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko nachgewiesen werden.

Semaglutid ist zur Behandlung von Typ-2-Diabetikern als Monotherapeutika bei Metformin-Unverträglichkeit sowie zur Kombinationstherapie indiziert. Als Nebenwirkungen wurden gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhö), akute Pankreatitis, Nasopharyngitis und zentralnervöse Beschwerden (u. a. Kopfschmerzen, Nervosität) beschrieben. Hypoglykämien treten in der Regel nur bei gleichzeitiger Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Gabe auf.

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